U nguyên bào gan bắt nguồn từ các tế bào tiền thân gan chưa trưởng thành, thường không tập trung, ảnh hưởng đến thùy phải của gan thường xuyên hơn thùy trái và có thể di căn. Chúng được phân loại thành hai loại: "Loại biểu mô" và "Loại biểu mô hỗn hợp / Trung mô."

Các cá nhân mắc bệnh polyp tuyến thượng thận gia đình (FAP), một hội chứng của polyp đại tràng khởi phát sớm và ung thư biểu mô tuyến, thường phát triển u nguyên bào gan.[5][6] Ngoài ra, đột biến beta-catenin đã được chứng minh là phổ biến ở u nguyên bào gan lẻ tẻ, xảy ra ở 67% bệnh nhân.[7][8]

Gần đây, các thành phần khác của con đường truyền tín hiệu Wnt cũng đã chứng minh vai trò có khả năng trong việc kích hoạt cấu thành con đường này trong nguyên nhân gây ra u nguyên bào gan.[8][9] Bằng chứng tích lũy cho thấy rằng u nguyên bào gan có nguồn gốc từ một tế bào gốc đa năng.[10]

Các hội chứng với tỷ lệ mắc u nguyên bào gan tăng bao gồm hội chứng Beckwith Wiedmann, trisomy 18, trisomy 21, hội chứng Acardia, hội chứng Li-Fraumeni, hội chứng Goldenhar, bệnh von Gierke và bệnh đa nang tuyến gia đình.[11]